20世纪90年代，东北铁城西郊的大型工厂，孤儿张小满（黄景瑜 饰）在工厂百家照拂下成为有情有义的“铁西城之子”，和大方果敢的严晓丹（关晓彤 饰）、沉稳持重的夏雷（王天辰 饰），在铁西城度过热血飞扬的少年时代，随着经济转型大潮滚滚而来，这一代年轻人远走他乡，又顺应内心的召唤重返家乡，谱写情义不变、殊途同归的动人故事……
在一个寂静的夜晚，荒郊野外，娱乐圈二线女星田净植（吴倩 饰）驾驶的汽车和迎面而来的货车相撞。诡异的是，货车上搭载着一具棺材，净植的血流到棺材里，居然让躺在里面的人复活了！那个人名叫薛灵乔（金泰焕 饰），是一个不会生病也不会受伤的“基因突变人”。他行走人世四百多年，一百年前遭人陷害放干了身体里的血，随后被关在棺材里。薛灵乔救助了昏迷的田净植，此后几经周折更住到了后者的家里。 突如其来的男友让田净植不知所措，而围绕薛灵乔的阴谋和秘密也逐渐浮出水面……
该剧主要讲述了一个在东方传奇世界的神话背景下的爱情故事，在风趣幽默的基调下呈现了爱恨情仇的丰富故事情节。
日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。 由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
讲述1944年湘西会战阶段，国共两党特工人员与日本间谍组织“狐”殊死搏斗的故事。
