儿童编导夏东海（高亚麟 饰）离婚后带着儿子夏雨（尤浩然 饰）回国发展，与在国内长大的女儿夏雪（杨紫 饰）团聚了。后来夏东海跟某医院护士长刘梅（宋丹丹 饰）结婚了，刘梅也是离婚了独自带着儿子刘星（张一山 饰）生活。这个一家5口的重组家庭，夫妻两人都非常关心孩子们的健康成长，但教育方式的不同，而且孩子们都十分调皮捣蛋，闹出了不少令人捧腹大笑却又让人深思的故事。
日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。 由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
1976年，东北农村一处普通的知青点里，团支书彭天翼被推荐为工农兵学员，即将返回北京上大学。然而，就在这人生转折时刻，航天科学家楚忠良把毕生研究成果偷偷交给他保管。彭天翼为保护珍贵的学术成果，放弃火热的初恋和即将被保送上学的前程。 知青大规模返城，彭天翼却继续扎根农村，他为了推动农业改革，与保守势力辩论，错过了高考；回城务工后，他在经济体制改革中大刀阔斧，因此导致家庭出现裂痕；为坚守强国富民的初心，他放弃了赴美国继承遗产的机会，安心于平淡艰辛的经济学研究。历经无数牺牲和奋斗，以彭天翼为代表的知青们为中国改革事业趟出一条血路……
安菲（李凯馨 饰）是在海洋地质系就读的高材女大学生，她一直暗恋着名为莫凉（张峻宁 饰）的海洋科学家，现在的努力学习都是为了能够进入他所在的研究院，和他一起并肩奋斗。就在一切都按照着安菲的设想在进行的时候，一个名为叶海（张云龙 饰）的男人出现在了安菲的生命中，叶海的每一次出现带给安菲的都是麻烦和倒霉，这让安菲一看到他就头大。 不仅如此，叶海还和莫凉所负责的海洋能源实验项目作对，处处和莫凉对着干，他甚至口口声声的称安菲致自己的妻子，两人有着共同保护海洋的责任。随着时间的推移，安菲渐渐的感受到，叶海的体内蕴藏着一股巨大的能量，而她和叶海之间，似乎真的有一种特殊的联结。
在路上是生活常态，跌宕起伏、奋斗不息，对于30岁前销售大锁来说，为了生活选择代驾，送达各式夜归人，看尽众生百态。机缘使然，结识了带着女儿独自生活的快车司机陈珂，他和她故事才刚刚开始……
