西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射能除去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。
