电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
本剧延续了前两部的现实主义风格，讲述了欢乐颂小区新搬来同住一层的五个性格各异、各具特色的女生携手面对生活里的大小困难，各自收获成长与蜕变的故事。这五个女孩分别是从事生命科学研究工作的叶蓁蓁（江疏影 饰）、神秘冷艳的公司人事方芷衡（杨采钰 饰）以及合租一套房 的酒店经理朱喆（张佳宁 饰）和刚工作没几年的何悯鸿（张慧雯 饰）、余初晖（李浩菲 饰）。这五个女孩，虽然所处的生活环境、工作环境各不相同，有争吵也有体谅，有质疑也有和解，但更多的时候还是守望相助，真诚交换意见，携手面对生活里的大小困难，努力生活、积极工作，共同成长。 欢乐颂小区22楼就仿佛一个避风港，五个女孩彼此关怀，互相帮助，各自成长，但性格和经历的不同也让她们在面对相同的事时，做出不同反应，激发冲突，在冲突中思考，懂得了自立自强，以更积极的姿态面对生活。
展鹏（杨旭文 饰）的父亲是一名铁路警察，多年前因公殉职被追评为烈士。展鹏一直希望能够回到父亲曾经工作过的地方任职。然而，当他真正来到下桐并开始工作时，却发现这里的情况比他想象的要复杂得多。初见涂洪江（王砚辉 饰），他并不相信这个老警察。涂洪江在处理一起贩毒案件时表现得非常可疑，这让展鹏对他产生了戒备。然而，随着时间的推移，涂洪江用自己的行动证明了自己的清白。后在携手办案的过程中，展鹏逐渐对涂洪江产生敬意，两人最终联手将幕后主使缉拿归案。
姜轶男（尼查坤·抔勒威查固 Nichkhun Buck Horvejkul 饰）是一名标准的待业青年，一次偶然中，他于阴差阳错之中救了陈欣悦（李沐宸 饰）一命。陈欣悦的美丽和开朗深深的吸引着姜轶男的注意，为了能够更加接近自己心仪的女人，姜轶男决定争做起来，向陈欣悦所在的深原集团递交了简历。 让姜轶男自己都没有想到的是，他竟然作为最受关注的新人而被录用了，而他的瞩目也招致了徐昊宇的嫉妒，他在公司里处处使绊想挤走姜轶男。倒是徐昊宇的女友梁定菲在一次又一次的意外之后对姜轶男刮目相看。最终，姜轶男发现自己能够被录取完全是总监的失误，而为了隐瞒这个失误，姜轶男在公司里遭到了前所未有的刁难。
十年浩劫终于落下帷幕，曾经被狂热冲昏头脑的知识青年纷纷返城，寻找人生新的方向。先一步返城的马唯民（冯雷 饰）和农村出身的包立功（赵毅 饰）一同进入红星理发馆当学徒。为了自己的人生，马千方百计阻止下乡时的女友高燕（姚芊羽 饰）回城。高燕突然出现打碎了马唯民的如意算盘，却意外地和老实巴交的包立功成就一段姻缘。一波三折，包子如意抱得美人归，而马唯民也和同样尖酸刻薄的曹红霞结为夫妇。在此后的岁月里，因为住房问题这对小夫妻间真是麻烦不断。 在改革开放的浪潮冲击下，有的人坚守自己的良心，有的人则在金钱权力面前失掉了灵魂……
慈禧（丛珊 饰）以八旗秀女的身份选秀入宫，成为了咸丰皇帝（翁家明 饰）的妃子。尽管过着衣食无忧富丽堂皇的日子，但慈禧却并不得咸丰帝的喜爱，终日独守空房，生活在孤独和寂寞之中。咸丰帝驾崩后，慈禧的儿子登基成为同治帝，而慈禧和名为荣禄（倪齐民 饰）的男子产生了一段隐秘的感情 。 随着时间的推移，独断专行的慈禧和不愿顺从母亲的同治帝之间的分歧越来越大，最终导致了同治帝的死亡。之后继位的是年幼的光绪帝，他实则皇帝，却全然的遭受着慈禧的幕后操纵。光绪帝喜爱温婉贤淑的珍妃，这段感情却遭到了慈禧的阻挠，在她的设计之下，珍妃“失足”落入井中。
盛夏（李小冉 饰）是百里挑一的女博士，拥有高超的智商和严密的逻辑。在遗传病的威胁之下，感情生活一直空白一片的她终于开始认真的考虑起自己的终身大事来。公司高管秋阳（于和伟 饰）有过两段失败的婚姻，又遭遇了公司的经济危机，在家人的步步紧逼下，秋阳打算开启他的第三段婚姻。 就是这样两个看似八竿子打不到一起的人，在机缘巧合之下成为了邻居。他们一个急着想娶，另一个急着想嫁，就这样两人一拍即合，双双走入了一段荒唐的契约婚姻之中。在吵吵闹闹的日常里，白纸黑字的条条款款逐渐变成了无法抑制的真情流露。
