该剧以1921年中国共产党成立至1949年新中国建立这一波澜壮阔的历史时期为主要故事背景，以党的一大代表和诸多早期中国共产党人为主要线索人物，讲述了早期共产党人历经数十年艰难曲折，上下求索、敢于担当、坚守初心、前仆后继，塑造了以李大钊、毛泽东、周恩来、蔡和森、瞿秋白等早期共产党员为代表的光辉英雄群像，讴歌了中国共产党人在争取民族独立、人民解放的革命斗争中矢志不渝、以生命坚守践行初心和理想的崇高信仰和献身精神。
武汉会战前夕，八路军排长李梓牧奉命返回上海，与上官静云会合，破坏日军名为“风影”的化学武器研制计划，任务代号“追风行动”。军统派出了凌霜和唐顺之领导的特别行动队，以破坏日军计划。由于军统指挥不力，特别行动队遭受重大损失。而李梓牧也因兵力不足，无法给予敌人沉重打击。为了胜利完成任务，李梓牧说服了凌霜和唐顺之，抛开政见的不同，联合进行作战。李梓牧等人与田中信一为首的侵略者，展开了一系列生死搏斗，唐顺之、上官静云等人在战斗中壮烈牺牲。最终，李梓牧和凌霜在浙东游击队和上海各界人士的帮助下，击毙了田中信一，摧毁了日军的“风影计划”。通过与李梓牧等共产党人的接触，凌霜认识到唯有共产党领导的全民族抗战，才是中国赢得这场战争胜利的希望，凌霜毅然选择加入了共产党的队伍，与李梓牧一起为抗击日寇继续战斗。
1948年，解放军发动了辽沈战役，个别城市先行解放。郴城就是其中之一。但是国民党潜伏特务、散兵游勇、惯盗悍匪等多重阴霾使郴城陷入了不战而乱的困境，混乱和萧条充斥这个大城市的角落。原地下党员秦天亮为了使群众在新政权下重拾生机，迎接挑战，接任了郴城军管会主任。秦天亮带领侦查处处长技连才、保卫处处长孙大虎以及国外留学回国的侦查顾问耶律麒开展了一场脱胎换骨的改造工作。耶律麒对新政权一直抱着怀疑态度，虽是私家侦探专家，却一直本着一天和尚撞一天钟的态度与军管会各级干部始终保持距离。但他在这些共产党人新同行的感召下，在榜样的影响下终于变成了一名坚强的战士，发挥自己的推理特长，抽丝剥茧层层深入，在领导的运筹和同事的帮助下，最终粉碎了潜伏特务企图暗杀中央领导人的阴谋。
1943年秋天，东北被日本鬼子侵占了，东北抗联部队奉党中央之命参加抗日战争，二方为扩充各自的势力，都对着狼窝山上的土匪窝相互较着劲。而土匪头目许金贵带着宁做鸡头不当牛后的思想，最终在日本鬼子劝降不成而被日本军恼羞成怒地把狼窝山给毁灭了，使得从抗联部队前来的党代表赵彦、老李头也被当作“肉票”关进集中营。 关进集中营的日子，鬼子的残忍变本加厉。一个大风大雨之夜，由赵彦等人策划的越狱暴动开始了，冲出层层重围的赵彦、许金贵、“马脸”、金娃、龟田等人飞奔着越过中苏边境，刚刚逃出，却又被苏军部队瓦丽娅抓住，被投进苏军监狱。 不久苏联政府准备对日宣战，美国在日本的广岛、长崎投下了原子弹，日本无条件投降。赵彦终于和瓦丽娅在一起了。 但由于没有《侨民证》和《国民证》又得面对新的流亡。在贫病交加和生活极端的困境中，赵彦他们在辗转流亡了十来个年头，再也无力与死神抗衡，长眠...
家国命运的战争乱流中，不同的人秉持着各自的信念做出迥异的选择，同时承受由此引发的不同的命运。毕业于黄埔军校现为国民党军医的彭天戈（高云翔 饰），坚定着救死扶伤的信念穿梭于枪林弹雨的危险战场。然而他那担任51师参谋长的父亲彭振山（张铁林 饰）战败投降，投敌卖国，却让天戈的命运发生转变。在此之后，他放下救人的手术刀，经过抗日锄奸团火麒麟的训练成为一名令人闻风丧胆的冷血杀手。在这一过程中，天戈与共产党谍报人员宋卓凝（吕夏 饰）、上海滩第一杀手杜善起（吕行 饰）、昔日战友兼恋人柳沉雪（战菁一 饰）产生交集和碰撞。 青年们的命运随着历史洪流驶向未知的前方……
电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
