电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
在一个寂静的夜晚，荒郊野外，娱乐圈二线女星田净植（吴倩 饰）驾驶的汽车和迎面而来的货车相撞。诡异的是，货车上搭载着一具棺材，净植的血流到棺材里，居然让躺在里面的人复活了！那个人名叫薛灵乔（金泰焕 饰），是一个不会生病也不会受伤的“基因突变人”。他行走人世四百多年，一百年前遭人陷害放干了身体里的血，随后被关在棺材里。薛灵乔救助了昏迷的田净植，此后几经周折更住到了后者的家里。 突如其来的男友让田净植不知所措，而围绕薛灵乔的阴谋和秘密也逐渐浮出水面……
故事发生在民国初期，廖思成（刘小锋 饰）和方天翼（张若昀 饰）是富商顾汉森收养的义子，两人和顾汉森的亲生女儿顾婷（吴婷 饰）一同长大，彼此之间情谊十分深厚。从黄埔军校毕业之后，廖思成前往日本深造，在此期间，他邂逅了美丽的日本女子大岛由美（章雯淇 饰），两人相知相恋，无奈九一八事变爆发，廖思成告别了爱人，回到了祖国。 那一边，勇敢聪慧的方天翼深受戴笠（吴秀波 饰）的喜爱和信赖，戴笠赋予了他“黑狐”的代号，隐藏在此假面之下，方天翼在顾婷和同僚俞梅（李曼 饰）的帮助下，同日本人和汉奸斗智斗勇，可实际上，俞梅和廖思成一样，是隶属于中国共产党的地下党员。
霸道总裁顾天成移植心脏后竟然爱上了职场对头秘书林嘉琪，两人逐渐在工作生活中意识到对方的心意，朝着共同的目标并肩作战。
1986年，南斯拉夫核电专家莱曼来到东海核电考察，质疑中国建造核电站的能力，钳工叶家明和采购员林天诚投入东海核电的全面整改建设之中。同年，叶家明和林天诚各自的儿子叶启辰和林奇相继出生。东海核电建设过程中，林天诚受小人丁犁所害，被上级误会贪污。事件澄清后，林天诚愤而辞职前往美国，将儿子林奇留给叶家抚养。成年后的叶启辰和林奇先后进入研究院工作，在此期间，中国核电技术不断取得新突破。2011年，中国完全自主核电技术CP1000通过审核，但受日本福岛核事故爆发影响，核电项目被全面叫停。彼时，已成为国外某重要核电设备制造厂商的林天诚也回到国内，成为CP1000最大的竞争对手。面对困境，林奇、叶启辰等第三代核工业人在磨砺中探索新路
剧中以居住在北京的三家人为主要发展：代表殷实中坚份子的姚思远一家、代表清流的曾文朴一家、代表腐败的牛思道一家。于此大时代动荡之际，三家人见证了中国人从封建到民主的过程，个人或被时代洪流吞没、或与时代俱进成就个人修为，当时移境迁，蓦然回首，方觉悟近四十年一场京华梦，不过浮云苍狗和过眼烟云，真正留驻心中的还是亘古不变的人间之爱。
夏中范的太太严氏因为不能生育，强占了女佣文玉，最终生下了儿子亦寒。然而，一个风雨交加的夜晚，文玉的旧情人文良潜入夏府，意外导致严氏身陷险境，甚至可能是导致她死亡的原因。光阴流逝，亦寒（许亚军 饰）成长为一名青年医生，在抢救银行家之子时结识了叶风荷（何晴 饰）。他们彼此相爱，但这段感情却引发了家庭内部的复杂情感纠葛，尤其是亦寒的表兄严绣莲对此情有独钟，但也备受痛苦。 在故事的发展中，谜团逐渐浮出水面：风荷的身份是谁？为何会出现两个绣莲？严氏的死究竟与谁有关？所有这些问题都加剧了男女主角以及家族成员之间的心理压力和冲突。最终，亦寒决定以一场大火来结束一切罪恶的象征。
